引言：

5月28日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)細(xì)菌感染與耐藥防治分會(huì)聯(lián)合國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心組織國(guó)內(nèi)呼吸、病毒學(xué)、感染、重癥、急診、藥學(xué)等各領(lǐng)域?qū)＜易珜?xiě)，鐘南山院士及王貴強(qiáng)教授作為通信作者領(lǐng)銜編著的《抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱「共識(shí)」）在《中華醫(yī)學(xué)雜志》重磅發(fā)布^[1]?！腹沧R(shí)」總結(jié)了臨床常用的抗新冠病毒藥物特點(diǎn)及特殊人群用藥注意事項(xiàng)，對(duì)于有藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，來(lái)瑞特韋被列為了可用的國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物重點(diǎn)選擇之一（證據(jù)質(zhì)量A，推薦強(qiáng)度1），其有效性和安全性獲得「專家共識(shí)」認(rèn)可。

正文：

53位專家共同推薦：來(lái)瑞特韋用于老年人群、肝腎功能不全等多種特殊人群感染新冠病毒后的治療

老年人群、合并慢性疾病人群、腫瘤、孕婦等特殊群體由于免疫功能低下，其感染新冠病毒后可能面臨比普通人群更高的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)，需積極進(jìn)行抗病毒治療^[2]。國(guó)內(nèi)雖已上市多種抗新冠病毒小分子藥物，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)特殊人群的具體用藥推薦。

《抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》是基于《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》^[2]，并結(jié)合我國(guó)對(duì)新冠病毒的診療經(jīng)驗(yàn)編寫(xiě)，由鐘南山院士任專家組組長(zhǎng)，王貴強(qiáng)教授、唐小平教授、楊子峰教授、李時(shí)悅教授、鄭勁平教授、王明貴教授任專家組副組長(zhǎng)來(lái)自全國(guó)呼吸病學(xué)、感染病學(xué)、重癥/急診醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、臨床病毒學(xué)、循證醫(yī)學(xué)共計(jì) 53 位專家參與。「共識(shí)」重點(diǎn)介紹14類特殊人群用藥推薦，為促進(jìn)抗新冠病毒小分子藥物在臨床合理應(yīng)用提供建議。

「共識(shí)」對(duì)特殊人群使用建議主要包括：

①對(duì)于新冠病毒感染的患者，推薦感染早期使用抗新冠病毒小分子藥物。

②推薦單藥3CLpro抑制劑（來(lái)瑞特韋）用于老年人群感染新冠病毒的治療，推薦級(jí)別「1A」。

③對(duì)于多種特殊人群（重癥/危重癥人群、高血壓人群、糖尿病人群、腫瘤人群等）新冠病毒感染治療「 需要注意藥物相互作用」。來(lái)瑞特韋不與利托那韋聯(lián)合使用，藥物相互作用相對(duì)較少且可控。

④對(duì)于感染新冠病毒的肝、腎功能不全患者，建議其在感染早期優(yōu)先選擇莫諾拉韋和來(lái)瑞特韋。肝腎功能不全患者使用來(lái)瑞特韋無(wú)需調(diào)整劑量。

1. 國(guó)內(nèi)已有7款口服抗新冠病毒小分子藥物附條件獲批

「共識(shí)」指出，小分子口服藥物是我國(guó)目前主要抗新冠病毒治療方案，并強(qiáng)調(diào)了抗新冠病毒小分子藥物總體使用原則包括：應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程、藥物相互作用、肝腎功能不全時(shí)的藥物調(diào)整等。截止2024年3月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已附條件批準(zhǔn)7種口服抗新冠病毒小分子藥物包括：

3CLpro抑制劑（4種）：奈瑪特韋片/利托那韋片、先諾特韋片/利托那韋片、來(lái)瑞特韋片、阿泰特韋片/利托那韋片。

RdRp抑制劑（3種）：莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片和氫溴酸氘瑞米德韋片。

1. 關(guān)注特殊人群用藥，警惕藥物相互作用

不同抗新冠病毒小分子藥物其適用人群、用法用量、特殊人群使用情況、不良反應(yīng)及安全性以及藥物相互作用也有所不同，詳細(xì)掌握相關(guān)問(wèn)題有助于安全用藥。「共識(shí)」列出了已獲批7種抗新冠病毒小分子藥物臨床應(yīng)用情況（表1），其中肝腎功能不全患者使用來(lái)瑞特韋無(wú)需調(diào)整劑量，并且不良反應(yīng)大多自行恢復(fù)、安全性好。

表1 已獲批7種抗新冠病毒小分子藥物臨床應(yīng)用情況^[1]

「共識(shí)」特別關(guān)注需要合并其他藥物的患者，在新冠感染治療中要注意藥物相互作用（DDI），尤其是詳細(xì)列出了常見(jiàn)并存病治療藥物與利托那韋聯(lián)用的推薦意見(jiàn)表（表2）。目前已上市的一些 3CLpro 抑制劑組合裝同樣存在利托那韋相關(guān)的 DDI 風(fēng)險(xiǎn)，而單藥來(lái)瑞特韋是目前（截至24年5 月）唯一一款無(wú)需聯(lián)用利托那韋的 3CLpro 抑制劑。來(lái)瑞特韋不與利托那韋聯(lián)合使用，藥物相互作用相對(duì)較少且可控。

表2 常見(jiàn)并存病治療藥物與利托那韋聯(lián)用的推薦意見(jiàn)^[1]

1. 特殊人群抗新冠藥物使用推薦中，來(lái)瑞特韋獲「1A」推薦

特殊人群感染新冠病毒后重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，需積極抗病毒治療。本次「共識(shí)」用較大篇幅對(duì)臨床上涉及到的特殊人群治療做了用藥推薦，比如：

1. 免疫抑制人群：在臨床治療過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注聯(lián)合用藥及藥物相互作用。推薦在感染早期合理地選用抗新冠病毒小分子藥物（1A）。對(duì)于接受環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司等免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者(SOTR)如需服用來(lái)瑞特韋，不建議停用免疫抑制劑。
2. 老年人群：此類人群較容易合并多種疾病，如高血壓、糖尿病和心血管疾病等，但基礎(chǔ)病用藥和抗新冠病毒藥聯(lián)合易增加 DDI 風(fēng)險(xiǎn)，因此「共識(shí)」對(duì)有藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的老年患者推薦在感染早期使用莫諾拉韋或單藥 3CLpro 抑制劑（來(lái)瑞特韋）（1A）。且來(lái)瑞特韋Ⅲ期臨床納入受試者 0.8% 年齡超過(guò) 65歲，結(jié)果也顯示了來(lái)瑞特韋在老年人群中使用的安全性和有效性。
3. 肝腎功能不全患者：由于來(lái)瑞特韋以原型藥物形式經(jīng)糞便排泄，因此腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，同時(shí)因不聯(lián)用利托那韋，相關(guān)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較小?！腹沧R(shí)」指出對(duì)于感染新冠病毒的肝、腎功能不全患者，建議其在感染早期優(yōu)先選擇莫諾拉韋和來(lái)瑞特韋，肝功能不全者使用來(lái)瑞特韋時(shí)需密切監(jiān)測(cè)肝功能（2D）。

可見(jiàn)，單藥來(lái)瑞特韋作為新型的3CLpro抑制劑，為臨床特殊人群用藥提供了新的思路。

四、來(lái)瑞特韋創(chuàng)新單藥為新冠感染治療帶來(lái)更多用藥選擇

最近，新冠變異株KP.2在全球范圍內(nèi)快速傳播，從全球首次發(fā)現(xiàn)KP.2到傳至中國(guó)，僅用2個(gè)月^[3]。面對(duì)新冠感染，除了積極做好防護(hù)措施，高危人群感染后還需積極接受抗病毒治療^[2]。小分子藥物是抗擊新冠的優(yōu)先選擇，而老年患者往往合并基礎(chǔ)疾病需同時(shí)服用多種藥物，但一些進(jìn)口藥物可及性方面存在一定局限性。因此，研發(fā)安全、有效的國(guó)產(chǎn)單藥，并提高藥物可及性，對(duì)于治療新型冠狀病毒感染尤為重要。來(lái)瑞特韋片正是這一背景下開(kāi)發(fā)的國(guó)際首款無(wú)需聯(lián)用利托那韋擬肽類3CL靶向新冠抗病毒藥物，是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)I類創(chuàng)新藥^[4]。

據(jù)公開(kāi)發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)：相對(duì)于奈瑪特韋，來(lái)瑞特韋與靶點(diǎn)相互作用更為廣泛，形成的抑制復(fù)合物更加穩(wěn)定，使得其靶點(diǎn)停留時(shí)間更長(zhǎng)，因此不需要聯(lián)用利托那韋也能發(fā)揮良好抗病毒作用^[5]；來(lái)瑞特韋對(duì)輕至中度的新型冠狀病毒感染成年患者有顯著療效，可以顯著緩解臨床癥狀、快速降低病毒載量、縮短病程及轉(zhuǎn)陰時(shí)間^[6]。

目前來(lái)瑞特韋從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床試驗(yàn)學(xué)術(shù)研究成果已經(jīng)陸續(xù)發(fā)表于國(guó)際頂刊和國(guó)際權(quán)威期刊子刊，體現(xiàn)了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)來(lái)瑞特韋有效性及安全性的認(rèn)可。同時(shí)，來(lái)瑞特韋片已正式納入2023年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，可及性進(jìn)一步提高^[7]。

總體而言，來(lái)瑞特韋的基礎(chǔ)與臨床研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家中醫(yī)藥多學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省科學(xué)技術(shù)基金、廣州市科技規(guī)劃項(xiàng)目及廣州實(shí)驗(yàn)室攻關(guān)項(xiàng)目的資助支持^[8]。來(lái)瑞特韋的研發(fā)成功是新型舉國(guó)體制下整合國(guó)家戰(zhàn)略科技力量聯(lián)合科技攻關(guān)創(chuàng)新的范例，為推動(dòng)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的進(jìn)步及我國(guó)新藥創(chuàng)新研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)力提升提供了保障。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)細(xì)菌感染與耐藥防治分會(huì), 國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心, 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心.抗新型冠狀病毒小分子藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2024,104(20):1812-1824.

[2] 國(guó)家衛(wèi)生健康委,國(guó)家中醫(yī)藥局.新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)[J].傳染病信息, 2023, 36(1):18-25.

[3] 中國(guó)疾控中心官方微博2024-5-14日?qǐng)?bào)道https://weibo.com/u/7289344785

[4]廣州市人民政府官網(wǎng)報(bào)道：https://www.gz.gov.cn/zt/yqfkzn/content/mpost_8978927.html .

[5] Xiaoxin Chen,Xiaodong Huang,Qinhai Ma,et al.Inhibition mechanism and antiviral activity of an α-ketoamide based SARS-CoV-2 main 2 protease inhibitort. 2023.

[6] 來(lái)瑞特韋說(shuō)明書(shū).

[7] 眾生藥業(yè)官網(wǎng)：喜報(bào)！眾生藥業(yè)1類創(chuàng)新藥樂(lè)睿靈?來(lái)瑞特韋片成功納入2023年國(guó)家醫(yī)保目錄.http://www.zspcl.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=25&id=673

[8]國(guó)家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心官方公眾號(hào)報(bào)道

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2NTEzNDE3Mw==&mid=2650510993&idx=1&sn=fce157f47068d312e58f0303ad87a611&chksm=f2ad3fa3c5dab6b539a585c7a9850de4a1ca5e1048fd50bb0f5ac7f432b5f5ab00f8254e97ed&scene=27